Hemmung der Virenvermehrung durch Zink
Zn(2+) inhibits coronavirus and arterivirus RNA Polymerase activity in vitro and zinc ionophores block the replication of these viruses in cell culture
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ZUSAMMENFASSUNG
Die Erhöhung der intrazellulären Zn2+-Konzentration mit Zink-Ionophoren wie Pyrithion (PT) kann effizient die Replikation einer Vielzahl von RNA-Viren, einschließlich Poliovirus und Influenzavirus, beeinträchtigen. Bei einigen Viren wurde dieser Effekt auf die Störung der Prozessierung viraler Polyproteine zurückgeführt.
In dieser Studie zeigen wir, dass die Kombination von Zn2+ und PT in niedrigen Konzentrationen (2 mM Zn2+ und 2 mM PT) die Replikation des SARS-Coronavirus (SARS-CoV) und des Equine Arteritis-Virus (EAV) in Zellkulturen inhibiert. Die RNA-Synthese dieser beiden entfernt verwandten Nidoviren wird durch eine RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRp) katalysiert, die das Kernenzym ihres Multiprotein-Replikations- und Transkriptionskomplexes (RTC) ist. Unter Verwendung eines Aktivitätstests für RTCs, die aus mit SARS-CoV oder EAV infizierten Zellen isoliert wurden – wodurch die Notwendigkeit von PT zum Transport von Zn2+ über die Plasmamembran entfällt – zeigen wir, dass Zn2+ die RNA-synthetische Aktivität der RTCs beider Viren effizient hemmt.
Enzymatische Studien unter Verwendung von rekombinanten RdRps (SARS-CoV nsp12 und EAV nsp9), die aus E. coli gereinigt wurden, zeigten anschließend, dass Zn2+ die in vitro-Aktivität beider Nidovirus-Polymerasen direkt hemmte. Genauer gesagt wurde festgestellt, dass Zn2+ den Initiationsschritt der EAV-RNA-Synthese blockierte, während im Fall der SARS-CoV RdRp die Elongation gehemmt und die Template-Bindung reduziert wurden. Durch Chelatbildung von Zn2+ mit MgEDTA konnte der hemmende Effekt des zweiwertigen Kations umgekehrt werden, was ein neuartiges experimentelles Werkzeug für in vitro-Studien der molekularen Details der Nidovirus-Replikation und -Transkription bereitstellt.
Vereinfacht gesagt:
Wenn man die Menge an Zink (Zn2+) in unseren Zellen mithilfe von Substanzen wie Pyrithion erhöht, kann dies die Vermehrung verschiedener Viren, darunter Polio- und Influenzaviren, effektiv stoppen. In einer Studie wurde gezeigt, dass die Kombination von Zink und Pyrithion in geringen Mengen (2 mM Zink und 2 mM Pyrithion) die Vermehrung des SARS-Coronavirus (SARS-CoV) und des Equine Arteritis-Virus (EAV) in Zellkulturen hemmt.
Die Erklärung dafür liegt darin, dass diese Viren eine spezielle Art von Enzym namens RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRp) für ihre Vermehrung verwenden. Die Kombination von Zink und Pyrithion hemmt die Aktivität dieses Enzyms und stoppt so die Virusvermehrung. Dies wurde durch Tests an isolierten Enzymen aus infizierten Zellen nachgewiesen.
Die Studie zeigte auch, dass Zink direkt die Aktivität dieser Enzyme beeinträchtigt, wenn sie außerhalb der Zellen in einem Laborumfeld getestet werden. Dieses Verständnis könnte neue Wege für die Erforschung und Entwicklung von Medikamenten gegen Viren eröffnen.